戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是一种靶向Trop-2的ADC药物，其篮子研究IMMU-132-011对多种实体瘤进行了探索，其中包含mTNBC和HR+/HER2-mBC在内的多瘤种中获得了积极结果。TROPiCS-02研究作为III期注册研究，验证了SG用于HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的疗效和安全性。2022年该研究的中位无进展生存（PFS）和首次中期总生存（OS）分析结果发表在《Journal of Clinical Oncology》，研究达到PFS主要终点，疾病进展或死亡风险降低34%，OS结果尚不成熟。2022年ESMO第二次中期OS分析结果显示，SG显著改善了患者的生存获益。该内容于2023年8月23日全文正式发表在顶级医学期刊《THE LANCET》（IF：168.9）2。这也是继其在晚期三阴性乳腺癌的ASCENT研究荣登《新英格兰医学杂志》（NEJM）3之后，SG相关研究再次登上顶级医学期刊。 原文发表截图
HR+/HER2-是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌患者的70%。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是目前无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，但进展后的最佳治疗方案仍不明确。化疗作为内分泌耐药后的常见选择，可用于后线治疗的方案数量不多，且患者生存获益有限、毒副反应的叠加严重影响生活质量。晚期HR+/HER2-乳腺癌后线治疗仍然存在着巨大的未被满足的临床需求。SG是全球首个且目前唯一获批的Trop-2抗体偶联药物，已被我国及世界多国批准用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。2023年基于TROPiCS-02研究结果，FDA和EMA分别批准其用于治疗既往接受过内分泌治疗且 ≥2 线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、1+或 2+/ISH -）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
TROPiCS-02是一项全球多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估SG相较于医生选择的治疗（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨之一单药化疗，TPC），在既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂以及经历过至少2线但不超过4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。主要终点是由盲态独立中心审查 (BICR) 确定的PFS。关键次要终点包括OS和安全性等。分层因素为是否有内脏转移、既往针对转移性疾病的内分泌治疗是否大于6个月以及既往接受化疗线数。
TROPiCS-02研究设计
总共有543名患者被随机分配接受SG（n=272）或TPC（n=271）治疗。第二次中期OS分析显示，在中位随访时间为12.5个月时，SG组和TPC组OS分别为14.4个月和11.2个月，总死亡风险减少21%（HR：0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.020），具有统计学差异。两组的12个月OS率分别为61% vs 47%，18个月为39% vs 32%，24个月为25% vs 21%。SG组对比TPC组显著改善了患者的ORR，且显著延长DOR（两组的ORR分别为21% vs 14%，两组的中位DOR分别为8.1个月 vs 5.6个月）。各预设亚组分析显示，既往转移后化疗≥3线、内脏转移、转移后内分泌治疗≥6个月的患者，其总生存获益与总人群一致。
意向治疗人群的总生存率
研究共收集了462例(85%)患者的Trop-2 IHC数据，在437例(95%)患者中观察到Trop-2表达。在有Trop-2表达的患者中，192例患者(42%)的H评分＜100，270例(58%)患者的H评分≥100。Trop-2 H评分＜100和≥100的患者的基线人口统计学特征总体相似，并且与总体研究人群一致。无论Trop-2表达情况如何，均观察到SG组优于TPC组的总生存获益(H评分＜100，中位总生存时间14.6个月vs 11.3个月；H评分≥100，中位总生存时间14.4个月vs 11.2个月)。
安全性方面，此次分析与既往评估一致、未发现新的不良反应信号。SG组和TPC组的中位治疗持续时间分别为4.1个月和2.3个月。SG组中14例患者(5%)和化疗组中11例患者(4%)发生了≥3级的与治疗相关的中性粒细胞减少性发热。两组接受粒细胞集落刺激因子治疗的患者数量分别为145例(54%)和85例(34%)。SG组未发生治疗相关性肺炎，而化疗组中有2例患者发生了治疗相关性肺炎。
值得一提的是，今年6月份结束的2023年ASCO大会报告了TROPiCS-02研究中位随访时间12.75个月时，OS分析的更新结果。数据显示4，SG组相比TPC组持续改善OS（中位OS：14.5 vs 11.2个月；HR 0.79；95%CI：0.65-0.95，P=0.01），且SG的疗效不受HER2表达水平限制，再次验证了SG为HR+/HER2-mBC患者带来的持续生存获益。
SG带来PFS和OS双重获益，为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗提供了新的选择
TROPiCS-02研究是迄今为止唯一在100%接受过CDK4/6抑制剂治疗的内分泌耐药和化疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中开展的最大规模Ⅲ期临床试验，显示出SG为患者带来有统计学意义和临床意义的PFS和OS双重获益。
从入组人群特点上看，CDK4/6抑制剂经治的比例100%、患者既往晚期阶段的中位前序化疗线数为3线，内脏转移患者占比高达95%。即便研究纳入这些重度经治、身体状况及预后较差的患者，同样可以观察到相比TPC组，SG治疗带来的持续的无进展生存和总生存的显著获益。前期IMMU-132-01研究结果表明，患者接受CDK4/6抑制剂治疗会影响后续SG的疗效，与接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者相比，未接受其治疗的患者ORR更高（40.9% vs 25.0%) , 中位PFS和OS也更高（7.6个月 vs 3.8个月；21.7个月 vs 11.0个月)5。在TROPiCS-02研究中，同样观察到患者接受CDK4/6抑制剂治疗的线数和时长会影响后续SG的疗效。相比1线接受CDK4/6抑制剂治疗以及治疗持续时间大于一年的患者，2线接受其治疗以及治疗持续时间小于等于一年的患者SG疗效更好。这是否提示对于CDK4/6抑制剂快速进展或耐药的患者，更能从SG治疗中获益，需要更多研究进一步探索。
与SG治疗晚期三阴性乳腺癌的Ⅲ期临床研究ASCENT中生物标志物分析结果相似，TROPiCS-02研究表明，与医生选择的治疗方法相比，无论Trop-2表达水平如何，SG均能改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后。高亲和力抗体和抗肿瘤旁观者效应可能是导致这一结果的原因。SG是一种Trop-2导向抗体偶联药物，对Trop-2具有高特异性和纳摩尔级的亲和力。该抗体能与肿瘤细胞表面表达的Trop-2结合，从而将有效载荷（SN-38）靶向输送到肿瘤细胞。SN-38还会在肿瘤微环境中释放从而产生抗肿瘤旁观者效应，而这一效应与Trop-2 的表达无明显相关。基于此，SG治疗前无需进行Trop-2表达检测。
在安全性方面，SG组在健康相关生活质量方面也显示出具有临床意义的改善，总体健康状态、生活质量、疲劳及疼痛至恶化时间延迟与既往报道一致。SG组未发生治疗相关的肺炎事件，而肺炎往往是其他ADC药物中较常发生的严重不良事件。SG治疗过程中也未发现包括COVID-19肺炎、肺栓塞、神经系统紊乱和心律失常等在内的其它致死性不良事件。尽管UGT1A1多态性可能与不良事件发生率相关，但考虑到中性粒细胞减少、腹泻等不良反应临床处理方案较成熟、且28基因纯合子发生几率较低，无需在SG治疗前常规进行UGT1A1检测。
当前ADC药物发展迅速，多个靶点在肿瘤治疗中都展现出了较好的疗效，为乳腺癌患者带来生存获益。临床上需结合患者自身疾病特征、肿瘤分子分型、前序治疗应答情况等，选择合适的方案获得更优的治疗效果。TROPiCS-02研究相关结果多次在ASCO、ESMO和SABCS等重大国际会议上重磅发表，内容包括PFS、首次OS分析、二次OS分析、最终OS分析、患者报告结局和生物标志物分析等，用充分详实的数据证明了SG能为患者带来持续获益，同时显著改善患者的生活质量。此外，从早期的IMMU-132-01到ASCENT研究再到TROPiCS-02研究、均已证实SG的不良反应可防可控，主要不良反应为腹泻和中性粒细胞减少，并可通过预防性的治疗降低发生的风险。2023年NCCN指南推荐SG可用于伴内脏危象或内分泌耐药且不适合接受T-DXd治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌的二线治疗6，ADC药物已经开始改变HR+/HER2-乳腺癌患者的诊疗格局，权威指南的推荐充分肯定了SG的治疗价值。目前，已经结束入组的EVER-132-002研究 (NCT04639986)为SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌的亚太注册研究，该研究将CDK4/6抑制剂经治作为分层因素，探索更符合我国临床实践的疗效数据，期待早日公布结果，为国人带来更多治疗选择。
2023年NCCN指南推荐SG用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗
参考文献
1 Bardia A, et al. Ann Oncol. 2021;32(6):746-756.
2 Rugo HS, et al. Lancet.Published online August 23, 2023
3 Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.
4 Tolaney SM, et al. 2023 ASCO Meeting.1003 Oral Abstract Session.
5 Kalinsky K,et al. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1709-1718.
6 NCCN Breast cancer guidelines. 2023 v4.
